溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异；在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性；也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一種有效標准，能有效區分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質量控制必檢項目之一。

一般認爲，難溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 藥物，因制劑處方與生産工藝造成臨床療效不穩定的藥物以及治療量與中毒量相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服固體制劑質量標准中必須設定溶出度檢查項。另外固體制劑的處方篩選及生産工藝流程制訂過程中，也需對所開發劑型的溶出度做全面考察。一個可行的溶出度試驗法應是在不同時間、地點對同一制劑的溶出度測定或不同的操作者之間的測定都必須達到試驗結果具有良好的重現性。爲了達到以上目的，必須對溶出度測定試驗進行 全面充分的研究。

生物藥劑學（BCS）分類（美國FDA ）：

第1類：高溶解度一高滲透性

第2類：低溶解度一高滲透性

第3類：高溶解度一低滲透性

第4類：低溶解度一低滲透性

高溶解度：單個制劑能在250mL，pH值1.0～8.0介質中溶解——相當于中國藥典的“微溶”

高滲透性：******生物利用度≥90%

上述分類可以作爲設定體外溶出度質量標准的依據，也可用于預測能否建立良好的體內-體外相關性的依據。BSC提示，對于高溶解度、高滲透性（1類）藥物及某些情況下的高溶解度、低滲透性（3類）藥物，其溶出度在0.1NHCL中15min時爲85%即可保證藥物的生物利用度不受溶出的限制，即制劑的行爲與溶液相似。

溶出度研究試驗主要包括以下內容：（1）溶出介質的選擇，（2） 溶出介質體積的選擇，（3）溶出方法（轉籃法與槳法）的選擇，（4）轉速的選擇，（5）溶出度測定方法的驗證，（6） 溶出度均一性試驗（批內），（7）重現性試驗（批間）等。

   
    近来在新药审评中发现，部分研究单位在进行溶出度研究时存在一些问题，主要表现在溶出度研究资料过于简单或溶出度研究内容不够全面。现予以具体分析，希望能对溶出度研究有一定的帮助。

1、溶出介質的選擇： 

介質種類:

水——*常用，良好脫氣水的pH值爲5.0～7.0, 適用于溶解度對pH值不敏感的藥物

鹽酸溶液——模擬酸性胃液的介質, 適用于酸中穩定的藥物,濃度一般爲0.1～0.01mol/L，pH值一般爲1.0～2.2

磷酸鹽緩沖液(PBS)——模擬中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質, 濃度一般爲0.05mol/L，pH值一般爲4.5～7.6

醋酸鹽緩沖液——模拟中等酸性胃液的介质, 浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为3.4～6.0, 醋酸易挥发，导致pH值变化，溶出速率变化、测定时间长的药物不宜采用醋酸鹽緩沖液作介质

普通制劑 ：

(1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；

(2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；

(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；

(4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；

調釋制劑 ：

pH值分別爲1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水查詢藥物的PKa值，PKa＜3.0,爲酸性物質；PKa≥3.0爲堿性/中性藥物

介質的pH值:

原則：根據體內吸收部位的pH值環境

      药物溶解度对pH值的敏感性(pH-溶解度曲线测定：取过量的原料药，置具塞试管中，分别加PH1.0-8.0的溶出介质适量，使之成饱和溶液，过滤，取续滤液经HPLC法测定准确溶度，计算溶解度并绘制pH-溶解度曲线；观察曲线与PH的变化情况)。

       药物的稳定性来选择介質的pH值（确保主成分在溶出介质中的稳定性）。

2. 溶出體積的選擇

篮法和槳法的溶出体积应在500～1000ml，目前多采用大杯法900-1000ml。除有充足理由。不建议采用该范围以外的体积。该体积范围的设定是为满足药物的漏槽条件 —— 溶出介质体积应大于药物全部溶解所需体积的三倍，以保证药物溶出不受其溶解性影响而设。而对于小杯法是相对小规格固体制剂，当采用紫外法检测无法满足测定要求时，从第二法衍生改良而得，截至目前仅我国收载。但该法对于某些活性成分，由于无法满足溶出度试验漏槽条件的要求，故建议在新产品溶出度研究与拟定上尽量勿采用该法，解决的办法：

①加大進樣量濃度至100~200μl。

②調整流動相使主成分保留時間縮短，色譜峰成“尖峰”狀，積分將更加准確、精密度自然提高。

③不選*大吸收波長，選擇末端強吸收處波長作爲檢測波長，以加大響應值。

3.溶出方法裝置和轉速的選擇

籃法和槳法是目前通用性*強、耐用性*高、儀器*爲普及的法定溶出方法，因此，建議******該兩法，槳法—******，只要药物不上浮就应选槳法，推荐50转/分，一般選用50~75rpm，不推薦采用100轉甚至更高的轉速，因爲這將嚴重降低對于不同來源同一制劑的區分力，且大大降低體內外相關性，除非在已驗證該制劑體內具有良好生物利用度的前提下，並應提供充足的理由與驗證資料；轉籃法推薦100轉/分，一般选用50~100rpm；槳法通常将转篮法/100转强度看作与桨板法/50转相当、且将该强度看作与中老年人体的胃肠道蠕动强度等同；当采用槳法/75rpm试验条件难以准确评价质量时，可改为篮法/120rpm。但是在某溶出介質中，當結束時間點溶出量仍達不到90%，緩/控85%時，可放寬溶出參數，如現增加轉速75轉/分，未果的話可以加入表面活性劑。

4. 測定時間點和結束時間點的設定

測定時間點：

普通和腸溶制劑可分別爲5、10、15、20、30、45、60、90120min，此後每隔1小時測定

緩/控制劑：15、30、45、60、90分鍾和2、3、4、5、6、8、10、12、24小時

結束時間點：

在酸性介質（ph1.0-3.0）中*長爲2h，其他PH介質中，普通和腸溶爲6h，緩/控爲24h，擔當連續兩點達90%（緩/控85%），且差值小于5%時，可提前結束。

5. 取樣時間點和限度的擬定

高溶解度且快速溶解产品：单个时间点，大多数情况。对于普通制劑，建议以**次出现溶出量均在85%（或90%）以上的两时间点，且该两点溶出量差值在5%以内，取前一时间点作为质量标准中的取樣時間點，並將該點的溶出量減去15%作爲溶出限度。取樣時間一般爲5的倍數，3以上可向上約靠。

低溶解度且溶出緩慢的制劑或對溶出度有特殊要求的制劑：兩個時間點

緩釋制劑：藥物作用8小時的一般至少設3個時間點

               作用12～16小时的至少设4个时间点

               作用24小時或以上的至少設5個時間點

6. 含量測定方法的選擇與驗證

原則：專屬好、重複性好、方便快捷、易于自動化盡可能與含量測定方法相同

紫外分光光度法——******

無紫外吸收的，可衍生化後比色

溶出度測定普遍采用方便快捷的UV法，但一定要注意輔料的幹擾。特別是在短波長處，更應注意輔料的末端吸收等幹擾因素的存在。一般認爲輔料的幹擾應在2%以內，否則UV法不適用。

采用UV法測定前，一定要進行紫外掃描，以考察輔料是否存在幹擾。方法爲：分別取對照品溶液和供試品溶液（濃度*好與對照品溶液一致或略低），進行紫外掃描。著重觀察供試品溶液圖譜情況：是否存在基線被擡升的現象，以及與對照品溶液圖譜重合的情況。如輔料無幹擾，則供試品溶液圖譜應與對照品溶液圖譜基本重合或整體略低于對照品圖譜；如輔料有幹擾，就會出現基線或末端吸收處被擡高的現象。

圖1 供試品溶液圖譜（上方）與對照品溶液圖譜（下方）相比，基線被整體“擡高”

图2 辅料呈一“斜坡形”吸收（下方图谱）， 在測定波長處的吸收度值約占供試品溶液（上方圖譜）的5%左右

  另一方法可采用HPLC法，將其測定結果與UV法進行比較，以判定輔料是否有幹擾。

當輔料幹擾紫外法測定時，通常可采用以下方法：

雙波長吸收度差值法、導數光譜法

HPLC法：在HPLC色譜柱上可輕松將輔料與主成分分離，該法測定*爲准確、可靠，只是工作量略顯增加。

驗證：

溶出度檢測方法按照既定的方法學認證各項要求驗證，尚需注意以下各事項：

(1) 对于某些难溶性药物，如难以采用溶出介质直接溶解对照品，可先加少量有机溶剂（如甲醇或乙醇）溶解后，再加溶出介质稀释的办法，建议*终溶液中有机相比例不超过5%。如超出，应予以相应验证。

(2) 线性范围应考虑到有可能出现的低浓度点情况，如对于溶出曲线或調釋制劑的测定等。并为减小外标一点法的测定误差，建议将对照品溶液配制为约50%释放量浓度。

(3) 应注意考察活性成分在37℃溶出介质中的稳定性。若不佳，应在质量标准中标注“取出后立即测定的”字样；不建议在溶出介质中加入抗氧剂、稳定剂等物质。

(4) 根据实际情况，检测波长可选取非*大吸收波长。

(5) 当测定法为紫外法时，由于易受辅料或胶囊壳的影响，建议分别取对照品溶液与供试品溶液进行紫外扫描后根据所得图谱予以明了，亦可采用高效液相法进行佐证。如干扰存 在，可考虑采用双波长相减法或******胶囊壳扣除法等方法予以消除，不建议采用紫外導數光譜法；如干扰排除较为困难，建议采用高效液相色谱法测定。

(6) ******胶囊壳干扰在2%以内可忽略不计；若大于2%则应校正，并在该品种项下予以注明；大于25%时，则被视为溶出试验无效，应重新选择测定方法。关于其测定法，建议取6粒样品，彻底清除其中内容物，同法试验和过滤后，分别量取相同体积混匀测定。测定时、以相应溶剂为******。

(7) 不应出现溶出度测定结果均值高于含量测定结果3%以上的情况。如出现，应重新考察溶出度测定方法的适用性。

      (8) 对于小规格制剂，不建议采用大于1cm的吸收池进行紫外法测定，而建议采用HPLC法（并可酌情加大进样量以提高测定精密度）。但对于具有较强紫外吸收的活性药物，为提高工作效率，可在溶出曲线大批量样品测定时，采用0.1cm~1.0cm短吸收池，但必须经过验证。

       (9) 对一些小规格制剂，样品过滤时会发生吸附，判定吸附与否的方法可采用：

        ①取溶出液，分别过滤不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化情况，、

②取樣後一份不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定。並與采用過濾法所得的續濾液比較，考察兩者間測定數據的差異。判定自動取樣溶出儀的固有濾膜是否存在吸附時，一般采用該法。

③取對照品溶液，經濾膜過濾後，與原溶液進行比較，觀察測定前後數據的變化情況。

如濾膜對藥物有吸附，可采用將濾膜在沸水中煮沸1h，或加大初濾液體積等辦法予以解決。但建議采用直接高速離心的方法。

7. 溶出曲線比較

产品上市发生较小的变更时，采用单点溶出度试验可能就足以确认其是否未改变产品的质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进行溶出曲線比較。在整体溶出曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认为二者溶出行为相似。

由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲線比較的科学评价愈发重要。截至目前，报道有多种比较方法。

但自美國和日本等國的官方機構認定采用模型非依賴方法之一的“相似因子比較法”之後，現基本上被統一采納。該法特點是對溶出曲線進行整體評價，通過計算相似因子(?₂)比較溶出行爲的相似性。

通常，當?₂數值介于50-100認爲兩條溶出曲線是相似的，該數值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時間點溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。表5提供了溶出量平均差異與相應?₂因子臨界值的關系。

     对于普通制劑，15min时溶出量达85%以上，则无需进行曲线比较，此时仿制制剂亦满足此条件。 

本文來源于百度文庫

2萬家醫藥制藥招聘，6萬名藥師求職，上康強醫療人才網 www.kq36.com